nuevo documento técnico  de la AFMTelethon fruto de la colaboración entre  Federación ASEM y ASEM Galicia que se ha encargado de la adaptación y traducción del mismo. Agradecemos la traducción de la doctora Elena Sánchez Trigo, de la Universidad de Vigo y la revisión experta de neuropatóloga Carmen Navarro Fernández-Balbuena. Esta ficha técnica  complementa y actualiza las existentes y esperamos que os sirva para difundir y actualizar la información sobre la s enfermedades neuromusculares.

Eduardo Tizzano

Area de Genetica Clinica y Molecular y Unidad de Enfermedades Raras

Hospital Valle Hebron, Barcelona

Introducción a la atrofia muscular espinal infantil

Los movimientos voluntarios de las personas son consecuencia de que una primera neurona motora ubicada en el cerebro informa a una segunda neurona motora de la medula espinal que es la que está en contacto con el músculo, y hace que éste se mueva. En la Atrofia Muscular Espinal (AME) estas neuronas motoras están afectadas y no transmiten bien la información de movimiento al músculo. Aparece entonces la debilidad muscular con atrofia por culpa de las esas neuronas motoras ubicadas en la médula espinal. La AME es una enfermedad de la que se tiene conocimiento desde hace más de 150 años, pero no fue hasta el 1995 que se detectó el gen que la causaba (SMN1). De acuerdo a la edad de primeros síntomas y el grado de debilidad muscular se clasifica en 3 grandes tipos:

Tipo I (forma más grave) pacientes cuya debilidad implica todo el tronco y que nunca llegan a sentarse.

Tipo II (forma crónica intermedia) pacientes que llegan a sentarse pero no logran deambulación espontánea.  

Tipo III (forma crónica menos grave) pacientes que llegan a deambular pero pierden esa capacidad luego en etapas posteriores.  

Afecta a una de cada 6.000-10.000 personas y cada año se diagnostican unos 60 casos nuevos en toda España. La prevalencia, es decir el número de casos presentes en un momento determinado es más difícil de calcular dado que la mitad de los casos AME son formas graves que pueden fallecer en los primeros dos años de vida. Las cifras que se establecen en Europa sería aproximadamente de un paciente AME cada 50.000 habitantes calculando las formas crónicas, lo que implica que en España habría unos 1.000 casos representados aunque no siempre cuentan con un diagnóstico clínico y genético preciso.

El gen causante de la AME es el SMN1 que produce la proteína SMN, y 1 de cada 40 personas sanas puede llevar una copia alterada (portadores asintomáticos); para tener AME es imprescindible tener las dos copias alteradas heredada una de cada progenitor. Todas las personas para moverse necesitan del gen SMN1, y en el caso de los afectados por AME al no tenerlo, un gen complementario (SMN2) con menor capacidad de producir la proteína SMN intenta suplir la cantidad de proteína SMN faltante. Como es una proteína muy importante para las células, la cantidad de proteína SMN que produce el SMN2 ayuda para sobrevivir pero no para evitar la enfermedad. Por lo tanto el gen SMN2 no es tan potente como el SMN1. Se podría ver como si ese gen SMN1 fuese un Ferrari y el SMN2 un 600. El SMN2 hace muy poca proteína completa funcionante. La gran mayoría de proteína que hace el SMN2 es incompleta porque le falta una parte (la que depende del exón 7 del gen) y se degrada entonces más rápido y es entonces inefectiva.

Todos los pacientes carecen del gen SMN1 y tienen el gen SMN2. Los pacientes con la forma tipo I tiene en su gran mayoría 2 copias (una minoría tiene 1 o 3 copias). Los pacientes tipo II tienen tres copias en su mayoría y los pacientes tipo III entre tres y cuatro copias. Existen algunos casos discordantes como pacientes tipo I con 3 copias o tipo II con 2 copias por lo tanto no es posible dar un pronóstico categórico en base al número de copias SMN2.  

En definitiva la AME es causada por la ausencia o mutación del gen SMN1 y por tanto hay menos proteína SMN. Sin la proteína SMN no se puede vivir, con un poco de proteína ya se puede vivir pero no evitar la enfermedad y entonces si se consiguiera aumentar la cantidad de proteína tendríamos una opción terapéutica, ya que cuanto menos proteína hay mayor es la afectación y debilidad muscular.

Qué es Nusinersen/Spinraza?

Nusinersen/Spinraza es el nombre que recibe el oligonucleótido (es decir un pedacito de ADN de 18 bases, comparado con nuestro genoma que tiene millones de bases y comparado con los genes SMN1 y SMN2 que tienen miles de pares de bases) que actúa aumentando la inclusión del exón 7 en el RNA que produce el gen SMN2 de los pacientes AME y ayuda a generar más proteína completa que es la que está disminuida en la AME.

Los resultados de investigación en el ratón modelo de la enfermedad eran ya muy prometedores cuando en 2010 nos lo contó en una reunión de familias el Dr. Adrian Krainer, el investigador que los diseñó y con algunas evidencias más preclínicas acumuladas, el ensayo en humanos no se hizo esperar. En 2014 se iniciaron los primeros reclutamientos de pacientes. Se eligieron dos poblaciones una con pacientes afectados de AME I que tuvieran menos de 7 meses (había que probar el efecto inicial en pacientes con formas lo menos avanzada posible) y pacientes con formas tipo II (se sientan pero no caminan) con edades comprendidas entre los 2 y 12 años siguiendo de alguna manera el mismo criterio.

El ensayo tipo I se llamó ENDEAR (que significa querible, amable) y el tipo II CHERISH (estimar, apreciar). El estudio pretendía enrolar unos 110-112 pacientes de cada grupo cosa que se logró a finales del año 2015 en CHERISH y en abril de 2016 en ENDEAR.

En ambos estudios dos tercios de los pacientes se agrupaban al azar para recibir la medicación y en el tercio restante se hacía un proceso simulado (placebo). Ni el grupo investigador ni los pacientes y familiares sabían que estaban recibiendo. Eso sí, había un grupo investigador (llamado no ciego) que lógicamente estaba al tanto de cada procedimiento que se realizaba en los pacientes. La administración de la medicación se hacía intratecal, es decir por una inyección a través de la columna lumbar (como en las anestesias raquídeas o epidurales) para aumentar su concentración en el sistema nervioso y en la médula espinal. Se hacia una impregnación de tres inyecciones en un mes, a los 60 días y luego cada cuatro meses se repetía. La finalidad del ensayo era comparar la evolución del grupo con medicación si mejoraba las pautas motoras en comparación con los que no la recibían.

La diferencia que se notó en el grupo de los pacientes AME tipo I (que en su historia natural no sostienen la cabeza ni se sientan y mueven muy poco o casi nada los miembros) fue que adquirían estas pautas motoras impensables en pacientes así, e hizo plantear un análisis “interim” o preliminar para confirmar que los pacientes con medicación mejoraban en comparación con los no medicados. Este análisis tenía por finalidad ver si existía la posibilidad de que habiendo un beneficio con la medicación, los pacientes del ensayo que no recibían medicación pudieran recibirla y todos los pacientes pudieran entrar en una fase abierta sabiendo que se les administra Nursinersen (se llama OLE, por el inglés open label extension) y que al ser un nuevo diseño de ensayo se llama SHINE.  

Este interim análisis se realizó en julio de 2016 y en agosto ya se dio la noticia que todos los pacientes del ensayo ENDEAR , es decir los que tienen tipo I, iban a pasar a la fase OLE:

http://ir.ionispharma.com/phoenix.zhtml?c=222170&p=irol-newsArticle&ID=2191319

El ensayo está realizado por IONIS aunque todo lo que tiene que ver con la administración y comercialización después del ensayo corresponde a BIOGEN, socio de IONIS en este aspecto.

El paso de pacientes al ensayo SHINE se hizo a partir de setiembre y una vez incluidos todos los pacientes del ensayo ENDEAR, BIOGEN planeó lo que se llama GLOBAL EXPANDED ACCESS PROGRAM (EAP), que es una especie (aunque no lo es) de uso compasivo para los pacientes tipo I hasta que el medicamento pueda comercializarse. La vía de administración es la misma, es decir una inyección en la columna con tres +1 dosis de impregnación durante un mes y luego mantenimiento cada cuatro meses.

¿Qué implica esto?

Que otros pacientes tipo I que no hayan podido formar parte del ensayo podrían recibir la medicación en los centros donde el ensayo se ha realizado. La información sobre este EAP está en actualización permanente en el siguiente sitio web https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02865109

Es importante leer con cuidado la información de este sitio web dado que hay una parte que dice “Elegibility” donde hay que tener en cuenta el criterio de inclusión explicado más abajo “Onset of clinical signs and symptoms at ≤ 6 months (180 days) of age, consistent with infantile onset, Type I SMA”. Es decir comienzo de la enfermedad antes de los 6 meses compatible con AME tipo I. Por lo que no puede incluirse ningún paciente que haya empezado la enfermedad más tarde ni cumpla los criterios de AME tipo I (no haber llegado a sentarse nunca). Es muy importante recalcar aquí que este tratamiento SOLO puede ser realizado en pacientes donde se haya confirmado genéticamente que la AME es producida por alteración del gen SMN1 dado que se trata de una terapia específica para el gen complementario SMN2 que tienen estos pacientes. Existen otros tipos de AME que responden a otras causas genéticas y no tienen indicación de esta terapia.

¿Qué pasó con los otros ensayos de IONIS?

Los otros estudios en el programa Nusinersen, incluyendo CHERISH (AME tipo II) y NURTURE (para lactantes pre-sintomáticos), continuaron como estaban previstos durante los siguientes meses, a fin de recopilar los datos para demostrar la seguridad y eficacia de Nusinersen en estos pacientes. En noviembre también se decidió pasar los pacientes del ensayo CHERISH todos a medicación, aunque no se tiene previsto por el momento comenzar un EAP como en los casos del tipo I.   http://www.curesma.org/news/biogen-ionis-cherish-interim-analysis.html?referrer

Nusinersen / SPINRAZA aprobado por la FDA y la EMA

Con toda esta información, el 23 de diciembre, la FDA de Estados Unidos ha hecho la aprobación de Nusinersen (nombrado SPINRAZA) para pacientes AME en general (http://media.biogen.com/press-release/neurodegenerative-diseases/us-fda-approves-biogens-spinraza-nusinersen-first-treatment)

Y luego de varias semanas de espera, el  Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento acaba de recomendar a la EMA el 21 de abril el uso de Nusinersen/Spinraza en pacientes con AME y finalmente el 1 de junio, tenemos la noticia de que ha sido aceptado para su comercialización en Europa como medicación huérfana para la AME.

Muy posiblemente este sea el paso más importante desde el descubrimiento del gen SMN1 como causante de la enfermedad, en la lucha contra la AME, y estamos muy felices de que los pacientes se puedan beneficiar de esta terapia.

Todas estas noticias están acelerando los trámites para definir la terapéutica en cada uno de los diferentes países europeos. Todavía hay regiones donde esta medicación no se ha administrado a ningún paciente ni siquiera en ensayos clínicos.

Concomitantemente otros ensayos clínicos se están llevando a cabo como la terapia génica (vector AAV y Gen SMN1, AVXS-101 ver www.clinical trials.gov) y medicamentos orales que modifican la inclusión del exón 7 al RNA y producen una proteína completa (RO7034067, Sunfish y FIREFISH, ver www.clinicaltrials.gov). Por lo tanto el panorama es muy alentador y hace prever una terapia combinada en un futuro si se muestran eficaces. Por todo esto es importante realizar una acción colectiva sanitaria entre todos los Centros para poder lograr unos cuidados y seguimientos similares en todo el territorio (llamado Standard of Care), llegar a un diagnóstico más precoz y difundir y dar a conocer las características de la enfermedad que con una prueba genética sencilla puede confirmarse en pocos días. También es importante seguir completando el registro ya sea en las CCAA y aportar datos a un registro español centralizado: Registro de Pacientes de FUNDAME (www.registroame.org) para adecuar las acciones y procesos a nivel Ministerial y armonizarlo con registros europeos (http://www.treat-nmd.eu/registry/314/).

La conclusión es que, si bien es de gran ayuda, no debemos dejar todo en manos de la medicación, dado que es posible que su efecto beneficioso sea limitado y habrá que comprobarlo en pacientes AME adultos. Se debe seguir trabajando en todos estos aspectos mencionados anteriormente (cuidados, seguimiento, registro, diagnóstico precoz y educación y difusión de la enfermedad). Ha empezado una nueva etapa en la AME. Es un importante desafío y es una gran esperanza.

Referencias

Alías L, Bernal S, Fuentes-Prior P, Barceló MJ, Also E, Martínez-Hernández R, et al. Mutation update of spinal muscular atrophy in Spain: Molecular characterization of 745 unrelated patients and identification of four novel mutations in the SMN1 gene. Hum Genet 2009;125:29–39.

Finkel RS, Chiriboga CA, Vajsar J, Day JW, Montes J, De Vivo DC, et al. Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: a phase 2, open-label, dose-escalation study. Lancet 2016;6736:2–11.

Tizzano E. Atrofia Muscular Espinal. En Manual de Enfermedades Neuromusculares, Eduardo Gutiérrez Rivas Ed. Ergon 2017, Madrid. pp 169-173.

Tizzano EF, Finkel RS. Spinal muscular atrophy: a changing phenotype beyond the clinical trials. Nueromuscular disporders (2017) doi10.1016/j.nmd.2017.05.011,